مقدمه
بیماری کبد چرب غیرالکلی (NAFLD) در حال حاضر شایعترین بیماری مزمن کبدی است که در تمام گروههای سنی و در 17 تا 46 درصد از جمعیت عمومی رخ میدهد. این بیماری به دلیل شیوع چاقی و اضافه وزن یک مشکل بالینی جدی و روبهرشد است [
2,
1]. اولین مضرات کبدی تجمع چربی در سلولهای کبدی (استئاتوز) است، این امر با توسعه التهاب همراه خواهد بود که منجر به سیروز میشود [
3]. بیماری کبد چرب غیرالکلی را میتوان در 33/6 درصد از بیماران مبتلا به التهاب روده اغلب در غیاب فاکتورهای خطر متابولیک مشاهده کرد [
4]، در بیماران مبتلا به التهاب روده شدید اغلب استئاتوز در سونوگرافی گزارش شده است [
5].
مطالعات نشان میدهد که التهاب روده با افزایش سایتوکاینهای ضدالتهابی و پیشالتهابی در بیماری کبد چرب همراه است [
6, 7, 8]. اینترلوکین-10 (IL-10) یک سایتوکاین ضدالتهابی در نظر گرفته میشود که التهاب را در چندین اندام و بافت در شرایط فیزیولوژیکی یا آسیبشناختی تنظیم میکند [
9]. IL-10 میتواند بهطور معنیداری بیان ژن و سنتز سایتوکاینهای پیش التهابی را متوقف کند [
10].IL-10 یکی از مهمترین سایتوکاینهای ضدالتهابی در پاسخهای ایمنی و دارای یک اثر فیزیولوژیک به پاسخهای التهاب سیستمیک است [
11]. از طرفی اینترفرون گاما (IFN-γ) فعالیتهای ضدتکثیری، تنظیم ایمنی و پیشالتهابی از خود نشان میدهد و بنابراین در مکانیسمهای دفاعی مهم است [
12,
13]. همچنینIFN-γ سلول T کمککننده را افزایش میدهد و ممکن است برای تمایز سلول T کمککننده لازم باشد. از لحاظ ساختاری گیرنده IFN-γ با گیرنده IL-10 در اپیتلیوم روده ارتباط دارد [
14].
تاکنون درمانهای دارویی محدودی برای کبد چرب پیشنهاد شده است که به دلیل عوارض جانبی، افزایش وزن پیشرونده و هزینه بالا، استفاده مداوم و منظم از آنها توصیه نمیشود. درمان استاندارد پیشنهادشده برای کبد چرب، تغییر سبک زندگی شامل اصلاح رژیم غذایی و فعالیت ورزشی است [
15]. نشان داده شده است که فعالیت بدنی منجر به کاهش پاتوژنز NAFLD میشود، تمرینات هوازی با و بدون کاهش وزن محتوای چربی کبدی را کاهش داده و عملکرد متابولیکی را در افراد چاق بهبود میبخشد که نشاندهنده روش درمانی یا پیشگیریکننده بیماری کبد چرب است [
16]. همچنین فعالیت ورزشی با اثرات ضدالتهابی خود، نتایج سودمندی را در بیماریهای متابولیکی بر جا میگذارد [
17]. در ارتباط با نقش ورزش بر IL-10 بهمنزله یکی از آدیپوکین التهابی و مکانیسم اثر آن، اطلاعات متناقضی وجود دارد. در برخی تحقیقات، افزایش سطوح IL-10 پس از فعالیت ورزشی گزارش شده است [
18,
19]، در حالی که در برخی مطالعات دیگر، در سطوح IL-10 و IFN-γ پس از یک دوره تمرین، تغییر معنیداری مشاهده نشد [
20,
21,
22].
از طرفی، در مطالعات اخیر به استفاده از پروبیوتیکها در درمان کبد چرب توجه شده است [
23,
24]. در مطالعه اندو و همکاران روی رتها، تجویز پروبیوتیک توانست پیشرفت کبد چرب را بهطور قابل چشمگیری متوقف یا کند سازد [
25]. پروبیوتیکها میکروارگانیسمهای زندهای هستند که با بهبود تعادل میکروبی بدن اثرات مفیدی بر بدن میزبان دارند [
26]. از جمله این آثار مفید بر سلامتی انسان میتوان به فراهم کردن محیطی برای جلوگیری از رشد پاتوژنها، تقویت سیستم ایمنی، تأثیر بر فلور دستگاه رودهای، کاهش عفونتهای مسیر رودهای و جلوگیری از آن، ارتقا حس تندرستی و تنظیم حرکات روده اشاره کرد [
27]. مکانیسم اثر پروبیوتیکها به سه شکل مطرح شده است، شامل: 1. تأثیرات آنتی میکروبی مستقیم؛ 2. تقویت تمامیت سد دفاعی مخاطی؛ 3. تغییرات مطلوب در سیستم ایمنی بدن [
28].
گرچه بسیاری از مطالعات تأثیر مثبت برنامه تمرینی بر کبد چرب را گزارش کردهاند ولی تاکنون نوع، شدت و حجم تمرینی برای توصیه به بیماران مبتلا به کبد چرب توسعه نیافته است. بیشتر مطالعات انجامشده از روشهای تمرین سنتی مانند تمرینات تداومی با شدت پایین تا متوسط استفاده کردهاند [
16] و مطالعات کمی تأثیر انواع دیگر تمرین مانند تمرینات تناوبی شدید را مد نظر داشتهاند. به نظر میرسد تمرینات شدید در مقایسه با شدتهای تمرینی متوسط و کم، اثرات سودمند بیشتری بر کبد چرب داشته باشند [
29]. بیماران NAFLD که در فعالیت شدید شرکت کردند، در مقایسه با کسانی که فعالیت بدنی متوسط داشتند، شیوع فیبروز کبدی بررسی شده با بیوپسی کمتری بروز دادند که نشاندهنده اهمیت شدت فعالیت بدنی است [
16]. با توجه به شیوع گسترده بیماری کبد چرب و ارتباط متقابل این بیماری با شاخصهای التهابی توجه به نقش تغییر سبک زندگی بهویژه روشهای نوین فعالیتهای بدنی در این تغییرات و نیز شناسایی جنبههای گوناگون سازوکار درمان این بیماری و همچنین انتخاب مؤثرترین نوع مداخله ضروری به نظر میرسد. از این رو مطالعه حاضر قصد دارد به بررسی تأثیر تمرینات تناوبی شدید (HIIT) و مصرف پروبیوتیک بر بیان ژن اینترلوکین 10 و اینترفرون گاما بافت روده در مدل حیوانی کبد چرب بپردازد.
مواد و روشها
پژوهش حاضر از نوع بنیادی و روش آن تجربی است. جامعه آماری آن همه رتهای نر ویستار حیوان خانه انستیتو پاستور هستند که از بین آنها 40 سر رت نر ویستار در دامنه وزنی 200 تا 250 گرم بهشیوه تصادفی برای شرکت در مطالعه انتخاب شدند. در ادامه رتهای نر ویستار مطالعهشده بهطور تصادفی به پنج گروه هشتتایی شامل گروه کنترل سالم، کبد چرب (استئاتوزیس)، کبد چرب (استئاتوزیس) + تمرین HIIT، کبد چرب (استئاتوزیس) + پروبیوتیک و گروه کبد چرب (استئاتوزیس) + تمرین HIIT + پروبیوتیک دستهبندی شدند. رتها در آزمایشگاه پژوهش دانشگاه علوم پزشکی بقیه الله با درجه حرارت 20 تا 23 درجه سانتیگراد و چرخه روشنایی تاریکی 12 ساعت و در رطوبت نسبی 50 درصد با آب و غذای استاندارد نگهداری شدند.
ایجاد مدل کبد چرب
داروی تتراسایکلین خوراکی با دوز 140 میلیگرم به ازای هر کیلوگرم از وزن بدن ( به صورت محلول در 2 میلیلیتر آب) به مدت 7 روز با روش گاواژ به رتها خورانده شد. تأیید کبد چرب (استئاتوزیس) با اندازهگیری آنزیم های کبدی بود [
30]. در مطالعه حاضر افزایش آنزیمهای کبدی در گروههای کبد چرب مشاهده شد. بررسی در یک بازه زمانی مناسب، تشابههای عوارض در حیوانات با انسانها و همچنین امکان کنترل شرایط آزمایش از مزیتهای استفاده از این مدل ایجاد کبد چرب است. برای تهیه سرم، نمونههای خونی در دمای 4 درجه سانتیگراد با دور rpm 5000 به مدت 10 دقیقه سانتریفوژ شدند. سنجش آنزیمهای کبدی شامل AST و ALT با کیتهای تشخیصی شرکت پارس آزمون و با استفاده از پروتکلهای مربوطه انجام شد (
جدول شماره 1).
کشت باکتری و نحوه مصرف پروبیوتیک
لاکتوباسیلوس رامنسوس GG (PTCC1637) به صورت لیوفلیزه در ویالهای استاندارد از سازمان پژوهشهای علمی و صنعتی ایران (تهران، ایران) خریداری شد. باکتریها در محیط کشت MRS (زیستی گویا، تهران، ایران) غنیشده با L- سیستئین HCL کشت داده و به مدت 24 ساعت در انکوباتور 37 درجه سانتیگراد انکوبه میشوند. برای بررسی تأثیر مصرف پروبیوتیکها، گروههای مربوطه به مدت 5 هفته و 5 روز در هفته روزانه میزان CFU/ml 109 از باکتری لاکتوباسیلوس رامنسوس GG به صورت گاواژ دریافت کردند (بین رتها تفاوتی از نظر دریافت این ماده وجود نداشت) [
31].
پروتکل تمرین تناوبی شدید
در ابتدا رتها به مدت یک هفته سه تا پنج جلسه در هفته برای آشنایی با تمرین اصلی با سرعت 7 تا 10 متر بر دقیقه و به مدت 5 تا10 دقیقه روی تردمیل قرار گرفتند و وادار به فعالیت شدند، سپس برنامه تمرین تناوبی شدید (5 جلسه در هفته) و به مدت 5 هفته دویدن روی تردمیل و بر اساس اصول کلی تمرینات تناوبی شدید (HIIT) اجرا شد [
31]. در این پروتکل برنامه تمرین HIIT شامل مراحل گرم و سرد کردن به مدت 4 تا 8 دقیقه با شدت 40 درصد حداکثر دویدن بود. پروتکل اجرای وهلههای تمرینی در
جدول شماره 2 آمده است.
نمونهگیری بافت و اندازهگیری متغیرهای آزمایشگاهی
48 ساعت پس از آخرین جلسه تمرینی (10 تا 12 ساعت ناشتا)، رتهای مطالعهشده در هر گروه به واسطه تزریق داخل صفاقی مخلوط کتامین 10 درصد و با دوز 50 میلیگرم بر کیلوگرم و زایلازین 2 درصد و با دوز 10 میلیگرم بر کیلوگرم بیهوش شدند. سپس قسمت انتهایی بافت روده کوچک (ایلیوم) رتها نمونهبرداری شده و پس از شستوشو در سرم فیزیولوژیک در میکروتیوبهای 1/8 حاوی مایع RNAlaterTM با نسبت 20 درصد غوطهور گردیده و برای انجام آزمایشهای ژنتیک به آزمایشگاه انتقال داده شد. بیان ژن عوامل موردنظر از بافت روده با تکنیک Real time-PCR اندازهگیری و پس از کمّیسازی مقادیر بیان ژن با فرمول ct∆∆-2 تجزیه و تحلیل شد. واکنش PCR با استفاده از (Applied Biosystems) PCR master mix و SYBR Green در دستگاه (Applied Biosystems, Sequence Detection Systems. Foster City, CA) ABI Step One طبق پروتکل شرکت سازنده انجام گرفت. توالی پرایمرهای استفادهشده در
جدول شماره 3 ذکر شده است.
تجزیه و تحلیل آماری
پس از اینکه نرمال بودن دادهها با آزمون شاپیروویلک تأیید شد، از آزمون آنالیز واریانس یکطرفه برای تغییرات بینگروهی و آزمون تعقیبی توکی برای بررسی تفاوت بین گروهها استفاده شد. تمام عملیات آماری پژوهش با استفاده از نرمافزار Spss نسخه 23 انجام شد و سطح معنیداری P<0/05 در نظر گرفته شده است.
یافتهها
تجزیه و تحلیل دادهها نشان داد که بین میانگین بیان ژن IL-10 بافت روده در مدل حیوانی استئاتوزیس در گروههای متفاوت تحقیق تفاوت وجود دارد (0/001=P). نتایج آزمون تعقیبی توکی نشان داد بیان ژن IL-10 بافت روده در گروه HIIT (0/001=P)، در گروه پروبیوتیک (0/036=P) و در گروه HIIT - پروبیوتیک (0/001=P) نسبت به گروه کبد چرب بهطور معنیداری کمتر بود. همچنین بیان ژن IL-10 بافت روده در گروه HIIT - پروبیوتیک نسبت به گروه پروبیوتیک بهطور معنیداری کمتر بود (0/041=P)، اما بیان ژن IL-10 بافت روده در گروه HIIT نسبت به گروه HIIT - پروبیوتیک تفاوت معنیداری وجود نداشت (0/934=P) (
تصویر شماره 1).
References
1.
Abd El-Kader SM, El-Den Ashmawy EM. Non-alcoholic fatty liver disease: The diagnosis and management. World Journal of Hepatology. 2015; 7(6):846-58. [DOI:10.4254/wjh.v7.i6.846] [PMID]
2.
Magrì S, Paduano D, Chicco F, Cingolani A, Farris C, Delogu G, et al. Nonalcoholic fatty liver disease in patients with inflammatory bowel disease: Beyond the natural history. World Journal of Gastroenterology. 2019; 25(37):5676-86. [DOI:10.3748/wjg.v25.i37.5676] [PMID]
3.
Lalor PF, Faint J, Aarbodem Y, Hubscher SG, Adams DH. The role of cytokines and chemokines in the development of steatohepatitis. Seminars in Liver Disease. 2007; 27(2):173-93. [DOI:10.1055/s-2007-979470] [PMID]
4.
Principi M, Iannone A, Losurdo G, Mangia M, Shahini E, Albano F, et al. Nonalcoholic fatty liver disease in inflammatory bowel disease: Prevalence and risk factors. Inflammatory Bowel Diseases. 2018; 24(7):1589-96. [DOI:10.1093/ibd/izy051] [PMID]
5.
Sartini A, Gitto S, Bianchini M, Verga MC, Di Girolamo M, Bertani A, et al. Non-alcoholic fatty liver disease phenotypes in patients with inflammatory bowel disease. Cell Death & Disease. 2018; 9(2):87. [DOI:10.1038/s41419-017-0124-2] [PMID]
6.
Brun P, Castagliuolo I, Di Leo V, Buda A, Pinzani M, Palù G, et al. Increased intestinal permeability in obese mice: New evidence in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. American Journal of Physiology. Gastrointestinal and Liver Physiology. 2007; 292(2):G518-25. [DOI:10.1152/ajpgi.00024.2006] [PMID]
7.
Nicoletti A, Ponziani FR, Biolato M, Valenza V, Marrone G, Sganga G, et al. Intestinal permeability in the pathogenesis of liver damage: From non-alcoholic fatty liver disease to liver transplantation. World Journal of Gastroenterology. 2019; 25(33):4814-34. [DOI:10.3748/wjg.v25.i33.4814] [PMID]
8.
du Plessis J, Korf H, van Pelt J, Windmolders P, Vander Elst I, Verrijken A, et al. Pro-inflammatory cytokines but not endotoxin-related parameters associate with disease severity in patients with NAFLD. PLoS One. 2016; 11(12):e0166048. [DOI:10.1371/journal.pone.0166048] [PMID]
9.
Ouyang W, Rutz S, Crellin NK, Valdez PA, Hymowitz SG. Regulation and functions of the IL-10 family of cytokines in inflammation and disease. Annual Review of Immunology. 2011; 29:71-109. [DOI:10.1146/annurev-immunol-031210-101312] [PMID]
10.
Kessler B, Rinchai D, Kewcharoenwong C, Nithichanon A, Biggart R, Hawrylowicz CM, et al. Interleukin 10 inhibits pro-inflammatory cytokine responses and killing of Burkholderia pseudomallei. Scientific Reports. 2017; 7:42791. [DOI:10.1038/srep42791] [PMID]
11.
Schneider CP, Schwacha MG, Chaudry IH. The role of interleukin-10 in the regulation of the systemic inflammatory response following trauma-hemorrhage. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. 2004; 1689(1):22-32. [DOI:10.1016/j.bbadis.2004.01.003] [PMID]
12.
Kak G, Raza M, Tiwari BK. Interferon-gamma (IFN-γ): Exploring its implications in infectious diseases. Biomolecular Concepts. 2018; 9(1):64-79. [DOI:10.1515/bmc-2018-0007] [PMID]
13.
Bao Y, Liu X, Han C, Xu S, Xie B, Zhang Q, et al. Identification of IFN-γ-producing innate B cells. Cell Research. 2014; 24(2):161-76. [DOI:10.1038/cr.2013.155] [PMID]
14.
Kominsky DJ, Campbell EL, Ehrentraut SF, Wilson KE, Kelly CJ, Glover LE, et al. IFN-γ-mediated induction of an apical IL-10 receptor on polarized intestinal epithelia. Journal of Immunology. 2014; 192(3):1267-76. [DOI:10.4049/jimmunol.1301757] [PMID]
15.
Skrypnik D, Ratajczak M, Karolkiewicz J, Mądry E, Pupek-Musialik D, Hansdorfer-Korzon R, et al. Effects of endurance and endurance-strength exercise on biochemical parameters of liver function in women with abdominal obesity. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2016; 80:1-7. [DOI:10.1016/j.biopha.2016.02.017] [PMID]
16.
Keating SE, Hackett DA, Parker HM, O'Connor HT, Gerofi JA, Sainsbury A, et al. Effect of aerobic exercise training dose on liver fat and visceral adiposity. Journal of Hepatology. 2015; 63(1):174-82. [DOI:10.1016/j.jhep.2015.02.022] [PMID]
17.
Lancaster GI, Febbraio MA. The immunomodulating role of exercise in metabolic disease. Trends in Immunology. 2014; 35(6):262-9. [DOI:10.1016/j.it.2014.02.008] [PMID]
18.
Terink R, Bongers CCWG, Witkamp RF, Mensink M, Eijsvogels TM, Klein Gunnewiek JMT, et al. Changes in cytokine levels afterprolonged and repeated moderate intensity exercisein middle-aged men and women. Translational Sports Medicine. 2018; 1(3):110-9. [DOI:10.1002/tsm2.23]
19.
Behboudi L, Izadi M. [The effect of six weeks aerobic training on body composition and serum level of IL-10 in middle-aged obese females (Persian)]. The Iranian Journal of Obstetrics, Gynecology and Infertility. 2017; 20(8):51-60. [DOI:10.1002/tsm2.23]
20.
Shafieerad E, Isanejad A, Nasiri E. [The effects of 8 weeks of endurance exercise training on IL-10 level and body composition of sedentary overweight women (Persian)]. Journal of Practical Studies of Biosciences in Sport. 2018; 6(11):49-57. [DOI:10.1002/tsm2.23]
21.
Ranjbar R, Habibi A, Abolfathi F, Nagafian N. [The effect of aerobic interval training on IL-6 and IL-10 serum concentration in women with type II diabetes (Persian)]. Journal of Arak University of Medical Sciences. 2016; 19(7):36-45. http://jams.arakmu.ac.ir/article-1-4331-fa.html
22.
Pasavand P, Hosseini SA, Farsi S. The effect of moderate and high intensity endurance trainings with genistein on TNF- α and IFN- γ in streptozotocin induced diabetic rats. Iranian Journal of Diabetes and Obesity. 2019; 11(1):46-55. http://ijdo.ssu.ac.ir/article-1-466-en.html
23.
Famouri F, Shariat Z, Hashemipour M, Keikha M, Kelishadi R. Effects of probiotics on nonalcoholic fatty liver disease in obese children and adolescents. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2017; 64(3):413-7. [DOI:10.1097/MPG.0000000000001422] [PMID]
24.
Ma YY, Li L, Yu CH, Shen Z, Chen LH, Li YM. Effects of probiotics on nonalcoholic fatty liver disease: A meta-analysis. World Journal of Gastroenterology. 2013; 19(40):6911-8. [DOI:10.3748/wjg.v19.i40.6911] [PMID]
25.
Endo H, Niioka M, Kobayashi N, Tanaka M, Watanabe T. Butyrate-producing probiotics reduce nonalcoholic fatty liver disease progression in rats: New insight into the probiotics for the gut-liver axis. PLoS One. 2013; 8(5):e63388. [DOI:10.1371/journal.pone.0063388] [PMID]
26.
Anuradha S, Rajeshwari K. Probiotics in health and disease. Journal, Indian Academy of Clinical Medicine. 2005; 6(1):67-72. https://www.researchgate.net/publication/280054798
27.
Akpınar A, Akalın AS, Uysal HR. [Effect of probiotics on atopic dermatitis (Turkish)]. Akademik Gıda. 2013; 11(1):83-7. https://dergipark.org.tr/en/pub/akademik-gida/issue/55794/763803
28.
Patel R, DuPont HL. New approaches for bacteriotherapy: Prebiotics, new-generation probiotics, and synbiotics. Clinical Infectious Diseases. 2015; 60(Suppl 2):S108-21. [DOI:10.1093/cid/civ177] [PMID]
29.
Kistler KD, Brunt EM, Clark JM, Diehl AM, Sallis JF, Schwimmer JB, et al. Physical activity recommendations, exercise intensity, and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. The American Journal of Gastroenterology. 2011; 106(3):460-8. [DOI:10.1038/ajg.2010.488] [PMID]
30.
Shabana MB, Ibrahim HM, Khadre SE, Elemam MG. Influence of rifampicin and tetracycline administration on some biochemical and histological parameters in albino rats. The Journal of Basic & Applied Zoology. 2012; 65(5):299-308. [DOI:10.1016/j.jobaz.2012.10.009]
31.
Kalaki-Jouybari F, Shanaki M, Delfan M, Gorgani-Firouzjae S, Khakdan S. High-Intensity Interval Training (HIIT) alleviated NAFLD feature via miR-122 induction in liver of high-fat high-fructose diet induced diabetic rats. Archives of Physiology and Biochemistry. 2020; 126(3):242-9. [DOI:10.1080/13813455.2018.1510968] [PMID]
32.
Barry JC, Simtchouk S, Durrer C, Jung ME, Mui AL, Little JP. Short-term exercise training reduces anti-inflammatory action of interleukin-10 in adults with obesity. Cytokine. 2018; 111:460-9. [DOI:10.1016/j.cyto.2018.05.035] [PMID]
33.
Kapravelou G, Martínez R, Andrade AM, Nebot E, Camiletti-Moirón D, Aparicio VA, et al. Aerobic interval exercise improves parameters of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and other alterations of metabolic syndrome in obese Zucker rats. Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism. 2015; 40(12):1242-52. [DOI:10.1139/apnm-2015-0141] [PMID]
34.
Hallsworth K, Thoma C, Hollingsworth KG, Cassidy S, Anstee QM, Day CP, et al. Modified high-intensity interval training reduces liver fat and improves cardiac function in non-alcoholic fatty liver disease: A randomized controlled trial. Clinical Science. 2015; 129(12):1097-105. [DOI:10.1042/CS20150308] [PMID]
35.
Jahromi AS, Zar A, Ahmadi F, Krustrup P, Ebrahim K, Hovanloo F, et al. Effects of endurance training on the serum levels of tumour necrosis factor-α and interferon-γ in sedentary men. Immune Network. 2014; 14(5):255-9. [DOI:10.4110/in.2014.14.5.255] [PMID]
36.
Petersen AM, Pedersen BK. The anti-inflammatory effect of exercise. Journal of Applied Physiology. 2005; 98(4):1154-62. [DOI:10.1152/japplphysiol.00164.2004] [PMID]
37.
Nicklas BJ, You T, Pahor M. Behavioural treatments for chronic systemic inflammation: Effects of dietary weight loss and exercise training. Canadian Medical Association Journal. 2005; 172(9):1199-209. [DOI:10.1503/cmaj.1040769] [PMID]
38.
Vahdat H, Mombini H, Eslami Farsani M, Ab Abzadeh Sh, Barzegar H. [Effect of High-Intensity Interval Training (HIIT) on the levels of Irisin and interleukin-10 in overweight men (Persian)]. Qom University of Medical Sciences Journal. 2018; 12(2):35-44. [DOI:10.29252/qums.12.2.35]
39.
Choi EJ, Lee CJ, Park HH, So WY. Effect of 12-week low-intensity exercise on interleukin-2, interferon-gamma, and interleukin-4 cytokine production in rat spleens. Journal of Mens Health. 2018; 14(3):14-9. [DOI:10.22374/1875-6859.14.3.1]
40.
Dorneles GP, Haddad DO, Fagundes VO, Vargas BK, Kloecker A, Romão PR, et al. High intensity interval exercise decreases IL-8 and enhances the immunomodulatory cytokine interleukin-10 in lean and overweight-obese individuals. Cytokine. 2016; 77:1-9. [DOI:10.1016/j.cyto.2015.10.003] [PMID]
41.
Savcheniuk O, Kobyliak N, Kondro M, Virchenko O, Falalyeyeva T, Beregova T. Short-term periodic consumption of multiprobiotic from childhood improves insulin sensitivity, prevents development of non-alcoholic fatty liver disease and adiposity in adult rats with glutamate-induced obesity. BMC Complementary and Alternative Medicine. 2014; 14:247. [DOI:10.1186/1472-6882-14-247] [PMID]
42.
Ritze Y, Bárdos G, Claus A, Ehrmann V, Bergheim I, Schwiertz A, et al. Lactobacillus rhamnosus GG protects against non-alcoholic fatty liver disease in mice. PLoS One. 2014; 9(1):e80169. [DOI:10.1371/journal.pone.0080169] [PMID]
43.
Ma X, Hua J, Li Z. Probiotics improve high fat diet-induced hepatic steatosis and insulin resistance by increasing hepatic NKT cells. Journal of Hepatology. 2008; 49(5):821-30. [DOI:10.1016/j.jhep.2008.05.025] [PMID]
44.
Kelishadi R, Farajian S, Mirlohi M. Probiotics as a novel treatment for non-alcoholic fatty liver disease; A systematic review on the current evidences. Hepatitis Monthly. 2013; 13(4):e7233. [DOI:10.5812/hepatmon.7233] [PMID]
45.
Vajro P, Mandato C, Licenziati MR, Franzese A, Vitale DF, Lenta S, et al. Effects of Lactobacillus rhamnosus strain GG in pediatric obesity-related liver disease. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2011; 52(6):740-3. [DOI:10.1097/MPG.0b013e31821f9b85] [PMID]
46.
Li Z, Yang S, Lin H, Huang J, Watkins PA, Moser AB, et al. Probiotics and antibodies to TNF inhibit inflammatory activity and improve nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2003; 37(2):343-50. [DOI:10.1053/jhep.2003.50048] [PMID]