logo
دوره 26، شماره 1 - ( زمستان 1398 )                   جلد 26 شماره 1 صفحات 93-82 | برگشت به فهرست نسخه ها


XML English Abstract Print


Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:

Radmanesh R, Nabi Meybodi M, Ramezani V, Akrami M, Ranjbar M A, Emami A. Investigation of Microbial Contamination and Physicochemical Properties of Compounded Medications in Pharmacies. Intern Med Today 2019; 26 (1) :82-93
URL: http://imtj.gmu.ac.ir/article-1-3346-fa.html
رادمنش ریحانه، نبی میبدی محسن، رمضانی وحید، اکرمی مریم، رنجبر محمد علی، امامی آزاده. بررسی خصوصیات فیزیکوشیمیایی و آلودگی میکروبی داروهای ترکیبی داروخانه‌های شهر یزد. طب داخلی روز. 1398; 26 (1) :82-93

URL: http://imtj.gmu.ac.ir/article-1-3346-fa.html


1- گروه فارماسیوتیکس، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم‌پزشکی شهید صدوقی یزد، یزد، ایران
2- گروه فارماسیوتیکس، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم‌پزشکی شهید صدوقی یزد، یزد، ایران ، vramezani@razi.tums.ac.ir
3- گروه روانپزشکی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم‌پزشکی شهید صدوقی یزد، یزد، ایران
متن کامل [PDF 3177 kb]   (2007 دریافت)     |   چکیده (HTML)  (3087 مشاهده)
متن کامل:   (5036 مشاهده)

مقدمه

علی رغم تهیه و عرضه اقلام دارویی اساسی مورد نیاز بیماران توسط کارخانه های داروسازی داخل و خارج کشور و توزیع و عرضه آن در داروخانه های سطح کشور و با توجه به وجود برخی داروهای رسمی کم مصرف در نسخ پزشکان که تهیه آ ن ها برای تولید کننده جنبه اقتصادی ندارد و یا به علت روش های نوین درمان بیماری های پوستی و پایداری محدود ساخت داروهای ترکیبی، انتظار می رود ساخت این نوع داروها در زمان تجویز تحت نظر دانشگاه علوم پزشکی مربوطه انجام گیرد.

در داروهای ترکیبی به دلایلی همچون قابلیت تغییر اجزای آن، مانند ساخت انواع کرم های ضدِ لَک با مواد مختلف، قابلیت تغییر مقادیر اجزا مانند کاربرد سالیسیلیک اسید یک درصد به عنوان پایدارکننده یا کاربرد سالیسیلیک اسید دو درصد در درمان آکنه و یا کاربرد سالیسیلیک اسید پنج درصد به عنوان کراتولیتیک و همچنین قابلیت استفاده از پایه های مختلف بر اساس نوع پوست مانند استفاده از پایه های Oil Free برای پوست های چرب و استفاده از پایه های روغنی برای پوست های خشک، مورد توجه قرار می گیرد [۱].

داروهای موضعی به این دلیل که پذیرش بالا توسط بیمار، رهایش یکنواخت و کنترل شده در طول یک دوره طولانی را فراهم می کنند، باید از لحاظ کیفی کنترل شوند. آزمایش های روتین که برای داروهای موضعی به کار برده می شوند هر دو کیفیت و عملکرد محصول را بررسی می کنند. تست های کیفیتی محصولات خصوصیات فیزیکی را تعیین کرده در حالی که تست های عملکردی بر انتشار دارویی از ماتریکس فرمولاسیون تمرکز می کنند.

یکی از اهداف برنامه های تضمین کیفیت، برقراری سیستم هایی است که بتوان با کمک آن ها از یکنواختی ویژگی ها و خواص داروها در تمام دُزها یا بسته بندی های آن اطمینان حاصل کرد و از طرفی بتوان از بی ضرر بودن دارو موقع مصرف آن مطمئن بود. تضمین یکنواختی (اثربخشی) و سلامت دارو به پایداری فراورده دارویی مرتبط است؛ بنابراین توجه و بررسی پایداری و خواص این فراورده ها حائز اهمیت است. در این رابطه تست های مختلفی جهت ارزیابی کارایی و ایمنی داروهای پوستی وضع شده است که شامل بررسی مقدار ماده مؤثره در فرمولاسیون، بررسی یکنواختی اجزای دُزاژ، pH، مقدار محتوای آب، محدودیت های میکروبی، ویسکوزیته و اندازه ذره ای است [۲].

آلودگی میکروبی فراورده های دارویی و بهداشتی از گذشته مورد توجه بوده و به همین دلیل در فارماکوپه های دارویی برای این گونه فراورده ها محدودیت هایی در نظر گرفته شده است. همچنین جهت فراورده های خاص، عاری بودن فراورده از میکروارگانیسم های خاص آلوده کننده ضرورت یافته است [۳]. از سوی دیگر، کیفیت میکروبیولوژیکی محصولات دارویی غیراستریل یک موضوع مهم است؛ چراکه می تواند باعث تغییر در انتظار مصرف کننده، تغییر در فرمولاسیون و مشکلات مختلف در فرایند تولید شود. به همین دلیل در فارماکوپه های دارویی برای این گونه فراورده ها محدودیت هایی در نظر گرفته شده است. همچنین جهت فراورده های خاص، عاری بودن فراورده از میکروارگانیسم های خاص آلوده کننده ضرورت یافته است [۴].

فراورده های آرایشی و بهداشتی موضعی (کرم ها و پمادهای پوستی)، ژل ها و خمیرها دسته ای از محصولات پرمصرف هستند که به صورت تجارتی توسط کارخانه های معتبر و یا با توجه به دستور پزشک در داروخانه ساخته می شوند. فراورده های موضعی تجاری به دلیل دارا بودن حداقل شرایط GMP‏ 1 و نیز کاربرد مواد محافظ کمتر در معرض آلودگی میکروبی قرار می گیرند، ولی شرایط مذکور در داروخانه ها معمولاً وجود ندارد [۵]. بنابراین مصرف این گونه فراورده های ساختنی می تواند علاوه بر فساد فراورده و ماده مؤثره، مشکلاتی را برای مصرف کننده ایجاد کند. این نظرات به خصوص اگر مصرف کننده ضعف ایمنی2 داشته و یا دچار بیماری پوستی باشد، بیشتر است [۶].

یکی از اهداف برنامه های تضمین کیفیت، برقراری سیستم هایی است که بتوان با کمک آن ها از یکنواختی ویژگی ها و خواص داروها در تمام دُزها یا بسته بندی های آن اطمینان حاصل کرد [۷]. از طرفی بتوان از بی ضرری بالینی دارو موقع مصرف مطمئن بود و تضمین، حاصل شده باشد. هم تضمین یکنواختی (اثربخشی) هم تضمین بی ضرری بالینی دارو با پایداری فراورده دارویی مرتبط است؛ بنابراین، توجه و بررسی پایداری و خواص این فراورده ها نیز حائز اهمیت است [۸].

ذرات کوچک دارویی در فرم نیمه جامد ترکیبات دارویی ممکن است در فاز پیوسته حل شوند و به ذرات بزرگ تر بپیوندند (به عنوان مثال رسیدن به Ostwald). برای بررسی تمایل رسیدن به استوالد در مرحله تولید محصول می توان از بررسی چرخه دمایی اتاق تا ۴۰ درجه سانتی گراد استفاده کرد. برای داروهای نیمه جامد معمولاً چرخه دمایی متناوب به این ترتیب به کار می رود: الف) ۲۴ ساعت در دمای منفی ۲۰ درجه سانتی گراد و ۲۴ ساعت در دمای اتاق؛ ب) ۴۸ ساعت در دمای منفی ۲۰ درجه سانتی گراد و ۲۴ ساعت در دمای اتاق؛ ج) ۷۲ ساعت در دمای منفی ۲۰ درجه سانتی گراد و ۲۴ ساعت در دمای اتاق [۹].

اندازه ذرات محصولات دارویی تحت تأثیر ویسکوزیته و غلظت مواد تشکیل دهنده قرار می گیرند [۱۰]. در محصولات نیمه جامد برای دست یابی به اندازه ذره ای کوچک تر و توزیع یکنواخت اجزا از روش های هموژنیزاسیون مانند روش آسیاب کردن، آسیاب کلوئیدی نوع استاتور ـ روتور و هموژنایزر سونیک استفاده می شود. محصولات دارویی باید با توجه به ظاهر فیزیکی، عدم وجود کریستال های دارویی (محصولات محلول شده)، اندازه ذرات کریستال های دارویی و یکپارچگی بسته بندی، پس از این سیکل ها پایدار باقی بمانند [۹].

pH یک فرم نیمه جامد ممکن است با حالت های شکست متعدد برای محصول دارویی مرتبط باشد. مثلاً pH ممکن است بر وضعیت یونیزاسیون، شکل پلی مورفیک، ثبات یا حلالیت دارو تأثیر بگذارد. به همین ترتیب، pH ممکن است نسبت داروی محلول به داروی غیر محلول، توزیع آن در ریز ساختار دُزیج فرم، رئوولژی، کاربرد دُز، اسپری شدن، انتقال محصول، پذیرش و راحتی استفاده از دارو در پوست حساس، آسیب دیده یا بیمار را تحت تأثیر قرار دهد. بنابراین نکته مهم، ظرفیت بافربودن دُزاژ برای حفظ pH در مصرف بالینی است. تأثیر pH فرم های دارویی موضعی، در موجود زنده (in vivo) بر روی پوست به خوبی شناخته شده نیست [۱۱].

اصلاح ویسکوزیته قسمت مهمی از فرمولاسیون نیمه جامد است. اگر ویسکوزیته ماده ساخته شده در کیفیت دارویی تأثیر زیادی نداشته باشد، نیازی نیست ویسکوزیته دارویی ترکیبی با ویسکوزیته داروهای مرجع یکسان باشد. ویسکوزیته می تواند بر حفظ دُز دارو و میزان نفوذ آن بر روی پوست و درنهایت دارورسانی بهتر تأثیر گذارد. بنابراین منطقی به نظر می رسد که دستورالعملی مشابه داروی مرجع برای تهیه محصولی در شرایط آزمایشگاه (in vitro) برای نفوذ عالی در پوست آماده شود.

علاوه بر این نیاز است که ویژگی های ماندگاری بر روی پوست و دست یابی بیمار ارزیابی شود تا مشخص شود محصول تولید شده با ویسکوزیته های مختلف نسبت به ویسکوزیته فراورده مرجع تأثیر منفی بر ماندگاری و تأثیرپذیری دارو نمی گذارد. به دلیل اینکه اثرات آن چندبُعدی است و به آسانی قابل پیش بینی نیست، ویسکوزیته و قابلیت گستردگی به عنوان ویژگی های کیفیتی مهم در مراحل اولیه تولید محصول در نظر گرفته می شوند [۹]. این تحقیق با توجه به اهمیت خصوصیات فیزیکوشیمیایی و میکروبی فراورده های تولید شده در داروخانه های شهری، به منظور ارزیابی و احتمالاً توصیه های آینده، صورت گرفته است.

مواد و روش ها

در این مطالعه ۶۳ داروی ترکیبی با فرمولاسیون مشخص (جدول شماره ۱) با نسخه پزشک از داروخانه های سطح شهر یزد در بهار سال ۱۳۹۶جمع آوری شد و مطالعات آزمایشگاهی شاخص های پژوهش تا پاییز ۱۳۹۶ ادامه یافت. در این مطالعه به منظور بررسی نحوه عملکرد داروخانه های شهری در ساخت داروهای ترکیبی، یک فرمولاسیون شاخص که حاوی یک ماده اکسید شونده (هیدروکینون)، یک ماده با توانایی تغییر pH فراورده، مانند سالیسیلیک اسید و یک آنتی اکسیدانت (ویتامین ث) استفاده شد.

آزمون های میکروبی

با توجه به ضوابط فارماکوپه میزان شمارش میکروبی و خواص فیزیکوشیمیایی داروهای نیمه جامد تعیین و فراورده های فوق از دیدگاه میکروارگانیسم های ممنوع در فراورده های موضعی شامل سودوموناس آئروژینوزا3، استافیلوکوکوس اورئوس4، اشریشیا کلی5 و گونه های کاندیدا6 بررسی شدند. برای شمارش میکروارگانیسم های هوازی احتمالی، از روش پلیت استفاده شد. در روش Pour plate یک گرم از هر نمونه در ۹ میلی لیتر نرمال سالین استریلیته یکنواخت شد. حجم مناسبی از محیط کشت استریل (۵ سی سی) مولر هینگتون آگار و سوییبن کازئین دایجس آگار (مرک آلمان) برای شمارش کلی میکروارگانیسم ها در پلیت ریخته شد و نمونه های رقیق شده بر روی محیط کشت، کشت خطی داده شدند. پلیت های مزبور در ۳۵ درجه به مدت ۲۴-۴۸ ساعت انکوبه شدند. همچنین برای شمارش قارچ نیز نمونه ها بر روی محیط استریل سابرو دکستروز آگار (مرک آلمان) کشت داده شدند و در ۲۵ درجه سانتی گراد به مدت ۷-۵ روز انکوبه شدند.

جهت تشخیص افتراقی میکروارگانیسم های ممنوعه شامل استافیلوکوک اورئوس از محیط مانیتول سالت آگار7 و بلاد آگار و سودوموناس آئرژینوزا، از محیط Eosin Methylene Blue استفاده شد. پس از بررسی محیط کشت ها از نظر رشد و تشکیل کلونی میکروارگانیسم های پیش گفته میزان آلودگی ها مشخص شد.

اندازه گیری ویسکوزیته

برای اندازه گیری ویسکوزیته مقدار یک گرم از نمونه مورد نظر در دمای محیط در ویسکومتر (Brookfield ساخت آمریکا) قرار گرفت و با سرعت ١٠ دور در دقیقه ویسکوزیته اندازه گرفته شد.

اندازه گیری اندازه ذره ای

در مورد اندازه ذره ای نمونه ها نیز مقدار یک گرم از آن ها در عمیق ترین قسمت شیار قرار گرفتند و سپس به وسیله تیغه مخصوصی که از فولاد سخت است به صورت یکنواخت بر روی طول شیار کشیده شدند. در این حالت از ذرات جامد در نقاطی که عمق شیار مساوی اندازه ذره است آثاری به جای می مانند که برای تعیین اندازه ذرات، عمق این نقاط از روی صفحه مدرج خوانده می شود.

بررسی خصوصیات فیزیکو شیمیایی

آزمایشات ارزیابی فیزیکوشیمیایی نمونه ها شامل بررسی یکنواختی ظاهر فراورده، بررسی نمونه ها از لحاظ عدم بروز پدیده کریمینگ و تغییر رنگ نمونه ها و آزمایشات پایداری شامل تست تغییر دما بود که برای این کار مقدار یک گرم از هر نمونه داخل بشری به حجم ۱۰ سی سی ریخته شد و بر روی هیتر گذاشته شد و با استفاده از مگنت، جریان یکنواختی ایجاد شد و دما افزایش داده شد؛ درنهایت دمایی که نمونه ها دچار تغییر فاز شدند با استفاده از دماسنج اندازه گیری شد.

تعیین مقدار ماده مؤثره

جهت اندازه گیری میزان هیدروکینون موجود در فراورده ها بر اساس فارماکوپه آمریکا [۶] مقداری از کرم، که باید معادل ٢٠ میلی گرم هیدروکینون باشد وزن شد و داخل بشر ١٠٠ میلی لیتر ریخته و با متانول حل شد سپس با کاغذ صافی که قبلاً با متانول شسته شده بود صاف شد. ماده فیلتر شده داخل بالن با حجم ٥٠٠ میلی لیتر ریخته شد و دوباره فیلتر شد. ٢٥ سی سی از محلول داخل بالن ١٠٠ میلی لیتر ریخته و با متانول به حجم رسید. سپس مقدار هیدروکینون موجود در هرنمونه، به میلی گرم در هر گرم کرم، با دستگاه اسپکتوفتومتری در طول موج ٢٩٣ نانومتر با فرمول شماره ١ اندازه گیری شد که در این اندازه گیری متانول به عنوان بلانک استفاده شد:

اندازه گیری pH

برای سنجش pH نیز با استفاده از کاغذ تورنسل و بررسی رنگ حاصل پس از قرار دادن در نمونه ها، pH و اسیدی یا بازی بودن آن ها مشخص شد.

یافته ها

با توجه به اطلاعات جدول شماره ۲، فارماکوپه آمریکا (USP) و دیگر مراجع، مقدار آلودگی میکروبی در کرم های پوستی خلاصه کرده اند [۱۲].

با توجه به جدول مرجع در نمونه های مورد بررسی تنها یک نمونه آلوده به استافیلوکوک اورئوس یافت شد وآلودگی میکروبی شامل سودوموناس آئرژینورا و اشیرشیا کلای خارج از محدوده تعیین شده دیده نشد. ۱۵ نمونه نیز دارای آلودگی قارچی از نوع کاندیدا بودند (تصویر شماره ۱). مشاهدات ما نشان داد که بعد از گذشت یک ماه از نگهداری نمونه ها در شرایط ایده آل میزان ۲/۲۲ درصد از فراورده ها دچار تغییر رنگ شدند.

بررسی فراورده از لحاظ عدم پدیده کریمینگ (به این مفهوم که ذرات و قطرات معلق در امولسیون، در اثر نیروی ثقل ته نشین شوند و به صورت رسوب درآیند) [۱۳] انجام شد. بعد از گذشت چند هفته از نگهداری نمونه ها در شرایط ایده آل میزان ۷/۳۱ درصد از فراورده ها دچار تغییر رنگ شدند و در ۸/۲۳ درصد از فراورده ها پدیده کریمینگ مشاهده شد (تصویر شماره ۲).

در بررسی ۶۳ نمونه، اندازه ذره ای آن ها ۲/۲۲ درصد دارای اندازه ذره ای بین ۱۰-۲۰ میکرومتر، ۳/۳۳ درصد بین ۲۰- ۳۰ میکرومتر، ۸ /۲۳ درصد بین ۳۰-۴۰ میکرومتر، ۶/۱۲ درصد بین ۴۰-۵۰ میکرومتر و ۹/۷ درصد در محدوده بین ۵۰-۶۰ میکرومتر بودند (تصویر شماره ۳).

در برسی پایداری ۶۳ نمونه در تغییرات دمایی و دو فاز شدن آن ها ۶/۱۲درصد نمونه ها در دمای ۳۰-۴۰ درجه سانتی گراد، ۷/۷۷ درصد بین ۴۰-۵۰ درجه سانتی گراد و ۵/۹ درصد بین ۵۰-۶۰ درجه دچار تغییر فاز و کریمینگ شدند (تصویر شماره ۴).

در اندازه گیری ویسکوزیته توسط دستگاه ویسکومتر بیشترین میزان ویسکوزیته فراورده نیمه جامد بین ۲۵۰۰ تا ۳۰۰۰ سانتی پواز (۲۹ نمونه) بود. دامنه ویسکوزیته نمونه ها بین ۱۵۰۰ تا ۳۵۰۰ سانتی پواز بود (تصویر شماره ۵).

در بررسی میزان هیدروکینون، ۲۰ نمونه به صورت تصادفی در طول موج ۲۹۳ نانومتر ارزیابی شدند. نتایج نشان داد هیدروکینون در ۵۰ درصد از نمونه های انتخابی به میزان بیش از یک گرم، ۳۵ درصد بین ۹/۰-۱ گرم و ۱۵ درصد زیر ۹/۰ گرم بوده است (تصویر شماره ۶).

بحث

با توجه به اینکه در فرمول خواسته شده، مواد به صورت پودری در قالب یک فرمولاسیون جامد تهیه می شوند، نحوه ساخت و عملکرد داروساز می تواند به طور مؤثری در کیفیت و کارایی این فراورده مؤثر باشد. علاوه بر این، کیفیت مواد اولیه مورد استفاده می تواند سهم بسزایی در کیفیت فرمولاسیون نهایی داشته باشد.

آلودگی هایی مانند آلودگی های باکتریایی و قارچی می توانند در کرم به وجود بیایند؛ چرا که وجود مقادیر بالای آب و افزایش Water activity کرم می تواند به طور قابل توجهی باعث رشد باکتری ها شود؛ بنابراین کنترل آلودگی میکروبی یکی از مهم ترین مواردی است که در داروهای جالینوسی باید مدنظر قرار گیرد.

آلودگی میکروبی در فراورده می تواند باعث از بین بردن پایداری فیزیکی، ایجاد بوی نامطبوع و از بین بردن اکسپیانت یا ماده مؤثره شود. همچنین آلودگی میکروبی می تواند برای مصرف کنندگان مخصوصاً افرادی که دارای ضعف سیستم ایمنی هستند، باعث بعضی از بیماری های قارچی یا پوستی شود.

پژوهش های انجام شده توسط المورسی و حافظ بر روی برندهای مختلف مواد آرایشی نشان داد که مواد آرایشی حاوی ۶/۲۲ آلودگی میکروبی و قارچی بودند. این آلودگی ها ناشی از میکروارگانیسم های اشرشیا کلای، سودوموناس آئرژینوزا و استافیلوکوک بوده اند [۱۴] یا در مطالعه دیگری که در لهستان انجام شد، کورون و همکارانش ۵۵ نمونه از ۱۹ نوع مواد آرایشی را جمع آوری کردند و بعد از آزمایش های مختلف مشخص شد که ۲۰ درصد نمونه ها آلوده به استافیلوکوک و یک نمونه آلوده به سودوموناس و نیز چهار نمونه آلوده به پنیسلیوم و آسپرژیلوس بودند [۱۵] که نشان دهنده این است که این فراورده ها می توانند دارای آلودگی باشند.

آلودگی میکروبی می تواند از مواد اولیه در حین ساخت و یا موقع مصرف توسط بیمار به وجود آید. اگرچه در حین ساخت مقدار زیادی میکروب می تواند داخل فراورده شود، ولی با توجه به اینکه پایه مورد استفاده در نمونه های مصرفی عمدتاً حاوی ماده نگهدارنده8 است، انتظار می رود میزان آلودگی به مقدار زیادی کاهش یابد. این در حالی است که در موارد دیگر، در فرمولاسیون هایی که حاوی کرم پایه نبودند و در آن ها از آب و غیره برای ساخت فرمولاسیون استفاده می شود، احتمال آلودگی بیشتر است. همچنین استفاده از مواد جامد به صورت پودر در تهیه داروهای ساختنی کمک بسیار مهمی به تهیه فراورده بدون آلودگی میکروبی می کند؛ چراکه به دلیل Water activity کم مواد جامد پودری، عملا رشد باکتری ها در آن کم است و فقط بعضی از باکتری ها با توانایی تشکیل اسپور می توانند در آن ها وجود داشته باشند.

از طرفی عمده موادی که در ساخت این ترکیب یا دیگر داروهای ترکیبی استفاده می شود، عموماً در ابتدا دارای مواد محافظ میکروبی هستند. همچنین بعضی از داروهای ساخته شده در داروخانه ها حاوی مقادیر بالایی الکل هستند که این خود می تواند باعث کاهش و توقف رشد میکروب ها شود که وجود آلودگی میکروبی در داروهای ساختنی را به حداقل می رساند؛ بنابراین برای کاهش آلودگی میکروبی می توان از مواد نگهدارنده استفاده کرد و می توان فرمولاسیون ها را در مکان های بسیار تمیز و با رعایت اصول بهداشتی و با استفاده از وسایل استریل تهیه کرد.

در مطالعه ای در انگلستان نیز میکروب سودوموناس آئرژینوزا در اغلب فراورده های ساخته شده در داروخانه یافت شد که نشان می داد آلودگی میکروبی بیشتر در داروخانه و حین ساخت رخ می دهد [۱۶]. در نتایج حاصل از این پژوهش تنها یک مورد آلودگی به باکتری استافیلوکوکوس اورئوس گزارش شد. با توجه به شرایط آب و هوایی گرم و خشک در منطقه مورد بررسی و نیاز به رطوبت کافی به منظور رشد و تکثیر باکتری ها، از این دست آلودگی های میکروبی در داروهای ترکیبی در یزد نسبت به کشورهای اروپایی با آب و هوای معتدل و مرطوب به میزان کمتری یافت می شود.

هیدروکینون می تواند در محیط آبی در اثر گذشت زمان با رادیکال های اکسیژن واکنش داده و از رنگ سفید به حالت تیره درآید که می تواند باعث تیره شدن فرمولاسیون شود. وجود فرم ویتامین ث در حد مناسب و به صورت فعال می تواند از اکسیداسیون این ماده جلوگیری کند و درنتیجه از تیره شدن فرمولاسیون در اثر گذشت زمان ممانعت کند. این خود می تواند دلیلی بر استفاده از یک ماده اولیه با کیفیت و فرمولاسیون آن به صورت مناسب (در فاز آبی کرم) باشد. هرچند با توجه به مقاله ای که ورما و همکارانش در آلمان درباره تأثیر اندازه وزیکول9 بر نفوذ دو ماده فلورسنته شده به پوست انسان ارائه دادند، مشخص شد که اندازه ذره ای بر نفوذ فراورده های موضعی به پوست تأثیرگذار است [۱۷].

اندازه ذره ای اثر بسزایی در جذب پوستی داروها دارد؛ بنابراین انتظار می رود برای جذب حداکثری مواد جامد موجود در کرم اندازه ذره ای آن ها ریز شده باشد؛ با توجه به اینکه هیدروکینون و ویتامین ث به صورت پودرهایی با ذرات درشت به داروخانه ها عرضه می شوند و از طرفی دیگر وجود ذره هایی با اندازه درشت باعث ناخوشایندی و زبری بر روی پوست در اثر لمس کردن می شود. مراجعی مانند فارماکوپه آمریکا و فارماکوپه اروپا اندازه عمده ذرات (طبق نظر بعضی کتاب های دارویی ۷۵ درصد و طبق نظر بعضی دیگر ۹۹ درصد) را بین۲۰ تا ۴۰ میکرومتر در نظر گرفته اند و ذره بزرگ تری از ۴۰ تا ۷۰ میکرومتر را قابل قبول ندانسته اند. بنابراین با توجه به اندازه ذره ای درشت در بعضی فرمولاسیون ها انتظار می رود که قبل از فرمولاسیون، ذرات درشت هیدروکینون یا ویتامین ث یا به صورت محلول درآمده یا با روش های مختلفی مانند لویگه کردن یا آسیاب کردن اندازه ذره ای ریز شود.

ویسکوزیته یکی از فاکتورهایی است که برای استفاده راحت از نمونه ها ی نیمه جامد و رضایت بیماران حائز اهمیت است. در نمونه های بررسی شده بعضی از آن ها به صورت لوسیون بوده و از ویسکوزیته مناسبی برخوردار نبودند؛ در حالی که نمونه های دیگر ویسکوزیته مناسبی داشته اند.

از آنجایی که در فارماکوپه آمریکا محدوده خاصی برای ویسکوزیته در نظر گرفته نشده است، داروسازان می توانند بر اساس استفاده درست از مواد مورد نظر در داروهای جالینوسی و رعایت اصول ساخت این داروها ویسکوزیته مناسبی را ایجاد کنند. با توجه به مطالعه ای که توسط پیکوتا و همکارانش بر روی تغییرات ویسکوزیته در فرمولاسیون مشابه با پایه های متفاوت شامل اوسرین، لانولین و پترولاتوم سفید و زرد انجام دادند مشخص شده است عواملی مانند پایه مورد استفاده (اوسرین، پماد، کلد کرم و غیره) بر روی ویسکوزیته مواد مؤثرند و هرچه ضریبPartition-coefficient پایه مورد استفاده بیشتر باشد ویسکوزیته بیشتر خواهد بود [۱۸]. همچنین بر اساس بررسی ای در لهستان که توسط گولگوسکی و همکارانش بر روی پارامتر ویسکوزیته سالیسیلیک اسید و بوریک اسید در داخل فرمولاسیون پماد صورت گرفت مشخص شد که فرمولاسیون حاوی سالیسیلیک اسید، ویسکوزیته بهتری دارد [۱۹]. این مواد در داروخانه ها موجود بوده و داروساز می تواند بر اساس نوع داروی جالینوسی پایه مناسب برای ایجاد ویسکوزیته مطلوب را استفاده کند. همچنین هرچه آب مورد استفاده در فراورده بیشتر باشد باعث کاهش ویسکوزیته خواهد شد [۲۰] .

همان طور که در نتایج نشان داده شد میزان هیدروکینون در نمونه ها اعداد بسیار پراکنده ای است. با توجه به مراجع موجود مانند فارماکوپه آمریکا که میزان انحراف از دُز را در فرمولاسیون کرم در تیوب های ۶۰ گرمی کمتر از ۹۰ درصد بیان کرده است [۱۴]، مشاهده می شود که محدوده های به دست آمده از نتایج حاصل از اندازه گیری میزان هیدروکینون بسیار فراتر از رنج های بیان شده توسط فارماکوپه آمریکاست. این نتایج خود می تواند دلایل مختلفی از قبیل عدم توزین نامناسب هیدروکینون، عدم کالیبره بودن ترازوهای موجود در داروخانه، عدم همگن بودن هیدروکینون در کل فراورده، عدم خلوص پودر هیدروکینون و ناپایداری شیمیایی داشته باشد، که توصیه می شود ترازوهای موجود در داروخانه ها به صورت دوره ای مورد ارزیابی قرار گیرد.

همچنین هیدروکینون موجود در بازار دارای گریدهای مختلفی مانند گرید فارماسیوتیکال و گرید صنعتی است که لزوم استفاده از گرید فارماسیوتیکال ضروری است. در بررسی که کومار و همکارانش برای تعیین میزان لیدوکایین موجود در فرمولاسیون پماد به وسیله اسپکتروفتومتر انجام دادند، در طول موج ۲۶۳ نانومتر میزان لیدوکایین موجود در پماد ۷/۹۸ درصد بدست آمد [۲۱].

در بررسی pH نمونه ها، تمامی نمونه ها دارای pH اسیدی (۲-۳) بوده اند که این موضوع به دلیل خاصیت اسیدی سالیسیلیک اسید رخ داده است. با توجه به مطالعه ای که توسط جون و همکارانش صورت گرفت مشخص شد تغییر pH مورد نظر هر کرم موضعی می تواند بر تأثیر کرم بر روی پوست و دیگر خصوصیات آن تأثیر گذارد [۱۱]. بنابرین حفظ pH متناسب با اجزای سازنده فراورده موضعی بر عملکرد مناسب آن تأثیرگذار است.

نتیجه گیری

با توجه به نتایج، عوامل متعددی نظیر افرایش آگاهی، رعایت اصول، استفاده بیشتر از نگهدارنده ها، استفاده از کرم های مرطوب کننده موجود در بازار دارویی به عنوان پایه ـ که دارای مواد نگهدارنده قابل توجه هستند ـ و استفاده از الکل به عنوان حلّال در نمونه انتخابی، باعث کاهش میزان آلودگی در داروهای ترکیبی در داروخانه ها شده است. اما با توجه به نتایج به دست آمده از اندازه ذره ای و خصوصیات فیزیکوشیمیایی باید ضوابط حین ساخت فراورده های ترکیبی بیشتر رعایت شود و برخلاف باور اغلب افراد، خواص فیزیکوشیمیایی نسبت به آلودگی میکروبی باید مورد توجه بیشتری قرار گیرد.

ملاحظات اخلاقی

پیروی از اصول اخلاق پژوهش

در این پژوهش کلیه قوانین مرتبط با تحقیقات دارویی رعایت شده است. این پژوهش در دانشگاه علوم پزشکی یزد با کد کمیته اخلاق IR.SSU.MEDICINE.REC.1396.85 ثبت شده است.

حامی مالی

منابع مالی این پژوهش از طریق معاونت پژوهشی دانشگاه علوم پزشکی یزد و گرنت پژوهشی استادان و دانشجو تأمین شد.

مشارکت نویسندگان

ایده اصلی، طراحی مطالعه، تدوین دستنوشته، بازبینی نهایی مقاله: ریحانه رادمنش، محسن نبی میبدی، وحید رمضانی، مریم اکرمی، علی محمد رنجبر و آزاده امامی.

تعارض منافع

بنابر اظهار نویسندگان این مقاله هیچ گونه تعارض منافعی نداشته است.

تشکر و قدردانی

از جناب آقای دکتر امیر مسعود حیدری نژاد و همچنین کلیه عزیزانی که در طی مراحل پژوهشی و نگارشی این تحقیق ما را یاری کردند، صمیمانه سپاسگزاری می کنیم.


1. Good Manufacturing Practice

2. Immunocom Promised

3. Pseudomonas aeruginosa

4. Staphylococcus aureus

5. Escherichia coli

6. Candida sp

7. Mannitol salt agar

8. Preservative

9. Vesicle



 

References

  1. Gholami Kh, Akbarzadeh T, Niknam S, Goodarzi N, Kaviani F, Kouti L, et al. Pharmaceutical Compounding. Teimourzadeh Poblication. 2014. http://opac.nlai.ir/opac-prod/bibliographic/3222076
  2. Ueda CT, Shah VP, Derdzinski K, Ewing G, Flynn G, Maibach H, et al. Topical and transdermal drug products. Pharmacopeial Forum; 2009; 35(3):750-64. https://pdfs.semanticscholar.org/fe79/2b44c22f6df0084c5d643e6c90277f4a633f.pdf
  3. Bloomfield SF. Microbial contamination: Spoilage and hazard. In: Denyer SP, Baird RM, editors. Guide to Microbiological Control in Pharmaceuticals and Medical Devices. Boca Raton, FL: CRC Press; 2006. p. 23-50. [DOI:10.1201/9781420021622.ch2]
  4. Williams PG. Panning for chemical gold: Marine bacteria as a source of new therapeutics. Trends in Biotechnology. 2009; 27(1):45-52. [DOI:10.1016/j.tibtech.2008.10.005] [PMID]
  5. Larsson DJ. Pollution from drug manufacturing: Review and perspectives. Philosophical Transactions of the Royal Society B. 2014; 369(1656):20130571. [DOI:10.1098/rstb.2013.0571] [PMID] [PMCID]
  6. Riederer A, Grein G, Bogner J. High prevalence of opportunistic infections in the head and neck related to human immunodeficiency virus. A prospective study of the distribution of otorhinolaryngologic disorders in 250 patients. Infection. 1996; 24(6):440-6. [DOI:10.1007/BF01713046] [PMID]
  7. Rosas, Juan G., Marcel Blanco, Josep M. González, and Manel Alcalá. “Quality by design approach of a pharmaceutical gel manufacturing process, part 1: Determination of the design space”. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2011; 10:4432-41. [DOI:10.1002/jps.22611] [PMID]
  8. Murray‐Smith RJ, Coombe VT, Grönlund MH, Waern F, Baird JA. Managing emissions of active pharmaceutical ingredients from manufacturing facilities: An environmental quality standard approach. Integrated Environmental Assessment and Management. 2012; 8(2):320-30. [DOI:10.1002/ieam.1268] [PMID]
  9. Chang RK, Raw A, Lionberger R, Yu L. Generic development of topical dermatologic products: Formulation development, process development, and testing of topical dermatologic products. The AAPS journal. 2013; 15(1):41-52. [DOI:10.1208/s12248-012-9411-0] [PMID] [PMCID]
  10. Moghadam H, Samimi M, Samimi A, Khoram M. Study of parameters affecting size distribution of beads produced from electro-spray of high viscous liquids. Iranian Journal of Chemical Engineering. 2009; 6(3):88-98. https://iranjournals.nlai.ir/1294/article_341946_fabf2ca1e567a94cf2b837e7874ec7e7.pdf
  11. Jeon JS, Kim BH, Lee SH, Kwon HJ, Bae HJ, Kim SK, et al. Simultaneous determination of arbutin and its decomposed product hydroquinone in whitening creams using high‐performance liquid chromatography with photodiode array detection: Effect of temperature and pH on decomposition. International Journal of Cosmetic Science. 2015; 37(6):567-73. [DOI:10.1111/ics.12228] [PMID]
  12. Behravan J, Fazly Bazzaz, Malaekeh P. Survey of bacteriological contamination of cosmetic creams in Iran (2000). International Journal of Dermatology. 2005; 44(6):482-5. [DOI:10.1111/j.1365-4632.2005.01963.x] [PMID]
  13. Gregory R, Edzwald J. Sedimentation and flotation. In: Edzwald JK editor. Water Quality & Treatment: A Handbook on Drinking Water. 6th ed. New York City: McGraw Hill Professional; 2010.
  14. Elmorsy T, Hafez E. Microbial contamination of some cosmetic preparations in Egypt. International Journal of Agricultural Technology. 2016; 12(3):567-77.
  15. Skowron K, Jakubicz A, Budzyńska A, Kaczmarek A, Grudlewska K, Reśliński A, et al. Microbiological purity assessment of cosmetics used by one and several persons and cosmetics after their expiry date. Roczniki Panstwowego Zakladu Higieny. 2017; 68(2):191-7.
  16. Jarvis B, Reynolds AJ, Rhodes AC, Armstrong M. A survey of microbiological contamination in cosmetics and toiletries in the UK 97. Journal of the Society of Cosmetic Chemists. 1974; 25(10):563-75.
  17. Verma DD, Verma S, Blume G, Fahr A. Particle size of liposomes influences dermal delivery of substances into skin. International Journal of Pharmaceutics. 2003; 258(1-2):141-51 [DOI:10.1016/S0378-5173(03)00183-2]
  18. Piechota-Urbanska M, Kolodziejska J, Zgoda MM. Viscosity of pharmacopeial multimolecular ointment vehicles and pharmaceutical availability of a model therapeutic agent. Polymers in Medicine. 2007; 37(2):3.
  19. Glogowski A, Kolodziejska J, Kolodziejczyk MK, Zgoda MM. The influence of the viscosity of the ointment vehicles magisterial topical preparations, on the speed transfer of biologically active substances. Current Issues in Pharmacy and Medical Sciences. 2015; 28(3):212-8 [DOI:10.1515/cipms-2015-0075]
  20. Bhargava S, Cooper SL. Effect of water on viscosity and shear-thickening behavior of telechelic ionomers in nonpolar solvents. Macromolecules. 1998; 31(2):508-14. [DOI:10.1021/ma970889c]
  21. Kumar BK, Rajan T, Begum NT. Analytical method development and validation of lidocaine in ointment formulation by U. V spectrophotometric method. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 2012; 4(2):610-4.
نوع مطالعه: پژوهشی | موضوع مقاله: علوم پايه پزشكي
دریافت: 1398/4/17 | پذیرش: 1398/9/24 | انتشار: 1398/10/11

بازنشر اطلاعات
Creative Commons License این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است.